Los productos farmacéuticos inyectables o los productos sanitarios implantables contaminados con endotoxinas pueden provocar una reacción muy grave en los pacientes.
La contaminación por endotoxinas en lotes de soluciones inyectables o implantes también puede acarrear consecuencias financieras considerables para el fabricante.
Por lo tanto, el control de la contaminación por endotoxinas en guantes de nitrilo y látex estériles para salas blancas es una inquietud clave de los entornos críticos; entre ellos, la industria de los productos sanitarios implantables y la industria farmacéutica.
Las endotoxinas o lipopolisacáridos (LPS) son fragmentos de la membrana externa de las bacterias gramnegativas (mediante la técnica de tinción de Gram, las bacterias gramnegativas producen un color rosa, mientras que las bacterias grampositivas producen un color morado). Algunos ejemplos de bacterias gramnegativas son Escherichia coli, Salmonella, Legionella y Neisseria, entre otras.
Figura 1 – Pared celular de las bacterias grampositivas y gramnegativas
Las bacterias gramnegativas están presentes en todas partes en el medio ambiente (en el agua, los sistemas de calefacción, el tubo digestivo, las heces…), por lo que la presencia de endotoxinas puede suponer un riesgo muy elevado. Se liberan moléculas de endotoxina durante la lisis (la destrucción de la membrana de una célula bajo la acción de agentes físicos, químicos o biológicos).
La composición biológica de las endotoxinas afecta al sistema inmunitario de los humanos y los animales y puede provocar una reacción alérgica. En consecuencia, pueden dar lugar a reacciones inflamatorias relativamente fuertes. También pueden causar infecciones graves en pacientes debilitados (inmunodeprimidos), jóvenes (prematuros) o ancianos.
La reacción más frecuente es la fiebre. Por ello, las endotoxinas gramnegativas se consideran «sustancias pirógenas»; es decir, moléculas que desencadenan un aumento de la temperatura corporal al activar el sistema inmunitario.
Las endotoxinas, cuando se inhalan, también pueden provocar el Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA). Al introducirse en el organismo tras una inyección, las endotoxinas pueden provocar una coagulación intravascular diseminada o incluso un choque séptico cuando un gran número de ellas llega al torrente circulatorio.
En entornos críticos, como es el caso de la industria farmacéutica, la vigilancia de las endotoxinas es fundamental. Es particularmente importante en la producción de agua de calidad farmacéutica (agua purificada), además de en la fabricación de medicamentos parenterales e inyectables (líquidos de infusión intravenosa, líquidos de diálisis…) y productos sanitarios implantables.
Sabemos que las endotoxinas son la fuente más común de sustancias pirógenas en los productos farmacéuticos y sanitarios.
Las endotoxinas son residuos de membrana de bacterias gramnegativas. Estas últimas son viables y numerosas en el medio ambiente. Además, las endotoxinas son altamente resistentes a los procesos de desinfección o esterilización, incluida la radiación gamma.
Por ello, el grado de contaminación microbiana de los guantes de nitrilo y látex debe limitarse al máximo antes de la esterilización.
El grado de contaminación microbiana es la concentración de todo tipo de microorganismos viables en una superficie o producto. Dicho grado de contaminación microbiana procede principalmente de:
Una organización externa se encarga de la detección y cuantificación de la contaminación microbiana en los guantes estériles SHIELD Scientific de acuerdo con la norma ISO 11737-1. Se trata de una parte fundamental del proceso de control de calidad de SHIELD Scientific.
Por tanto, todas las materias primas, envases o equipos de protección que se utilizan en la fabricación de productos farmacéuticos o productos sanitarios implantables deben cumplir los requisitos sanitarios no solo de esterilidad, sino también de pirogenicidad.
Esterilidad: para garantizar un nivel de garantía de esterilidad (SAL, por sus siglas en inglés) de 10-6 (de acuerdo con los requisitos de la Farmacopea Europea), los guantes deben someterse a una validación microbiológica de conformidad con la norma ISO 11137-2:2015 (Esterilización de productos para asistencia sanitaria. Radiación. Parte 2: Establecimiento de la dosis de esterilización).
Figura 2 – Guantes estériles SHIELDskin XTREME™ en bolsa PE con indicador de esterilización
Apirogenicidad: la despirogenización puede hacerse de muchas maneras:
Los requisitos de esterilidad (ausencia de microorganismos vivos) y pirogenicidad (ausencia de moléculas pirógenas como las endotoxinas) son fundamentales para muchos fabricantes de productos farmacéuticos y productos sanitarios implantables.
Para limitar, en la medida de lo posible, los riesgos asociados a las endotoxinas, la contaminación debe controlarse en todos los procesos de producción, desde las materias primas hasta los productos acabados, incluido el equipo de protección de los operarios de la sala blanca.
De hecho, una mano enguantada puede estar en contacto directo con soluciones inyectables o sus envases y con productos sanitarios implantables. Los guantes son, por tanto, una potencial fuente de contaminación.
Figura 3 – Un operario que lleva dos pares de guantes estériles SHIELD Scientific cambia la aguja de la máquina de envasado
Los guantes estándar de nitrilo y látex de un solo uso se someten a un tratamiento mínimo una vez completadas las fases de inmersión y secado. Por consiguiente, el nivel de limpieza de los guantes puede no ser aceptable para aplicaciones en salas blancas. También hay que tener en cuenta que los guantes pueden poseer una gran carga de bacterias gramnegativas. Incluso los guantes estériles para salas blancas, que normalmente se han tratado con cloro y lavado con agua purificada, no suelen ofrecer garantías en cuanto a los niveles de endotoxinas.
Además, dado que las partículas pueden transmitir endotoxinas, la elección de guantes con un «nivel bajo garantizado» de partículas podría ayudar a reforzar su estrategia de control de la contaminación.
Por lo tanto, la solución podría ser elegir guantes que tengan una declaración de bajo contenido en endotoxinas (<20 UE/par según lo estipulado en la norma EN 455-3:2015) y, aún mejor, que se sometan a ensayos por lotes para detectar endotoxinas.
El anexo 1 de las BPF de la Unión Europea es uno de los principales documentos que rigen la fabricación y el control de medicamentos. Este documento proporciona directrices para la gestión de riesgos para la calidad. En concreto, el anexo I de las nuevas BPF explica que se debe evitar la contaminación microbiana, por partículas y por endotoxinas/sustancias pirógenas de los productos finales. Por tanto, los guantes estériles para salas blancas deben integrarse en la gestión de riesgos para la calidad (QRM, por sus siglas en inglés).
La norma EN 455-3:2015 (Guantes médicos para un solo uso. Parte 3: Requisitos y ensayos para la evaluación biológica) exige a los fabricantes de guantes estériles de un solo uso que controlen la contaminación por endotoxinas de los guantes. Los métodos de ensayo deberán cumplir los requisitos de la monografía 2.6.14. de la Farmacopea Europea.
El método más utilizado y reconocido para medir el nivel de endotoxinas bacterianas en guantes estériles para salas blancas es el lisado de amebocitos de Limulus (LAL, por sus siglas en inglés).
El cangrejo cacerola es un artrópodo marino ancestral que tiene la peculiaridad de poseer sangre azul (o más bien hemolinfa, en el caso de los invertebrados).
Figura 4 – Cangrejo cacerola Limulus polyphemus
Esta hemolinfa contiene amebocitos de forma ovoide que, en presencia de endotoxinas, pierden esta forma y se agrupan formando un coágulo. Esta coagulación de la sangre del cangrejo cacerola es la base de los diversos métodos de ensayo para la determinación de endotoxinas.
La superficie externa de un par de guantes se somete primero a una extracción de 40 a 50 ml de agua libre de endotoxinas (agua LAL, de acuerdo con la Farmacopea Europea) durante 40-60 minutos a una temperatura entre 37 y 40 °C. A continuación, si es necesario, el extracto se centrifuga (2000 g durante 15 minutos) para eliminar las partículas. A continuación, se decanta y se somete inmediatamente a un ensayo de endotoxinas.
Existen 3 métodos principales de ensayo de endotoxinas bacterianas con lisado de amebocitos de Limulus:
El resultado del ensayo se indica en unidades de endotoxinas (UE) por par de guantes.
La norma EN 455-3:2015 establece que, para poder ser clasificados como guantes «de bajo contenido en endotoxinas», estos deben tener un límite de contenido en endotoxinas de 20 UE por par de guantes.
Para limitar el riesgo de algunas complicaciones en los pacientes, se debe procurar utilizar guantes estériles de buena calidad con un bajo contenido en endotoxinas.
Como parte de una estrategia global de control de la contaminación y gestión de riesgos para la calidad (QRM), podría ser útil reflexionar sobre la elección de guantes y cómo se aplica a su entorno crítico.
Es por eso que SHIELD Scientific ha desarrollado una gama de guantes de nitrilo y látex para salas blancas que ofrecen diferentes niveles de limpieza directamente relacionados con la cantidad de lavado en agua desionizada. Para esta gama de guantes de un solo uso, existe una clasificación sencilla:
DI: guantes que se han lavado una única vez en agua desionizada para un control básico de la contaminación y una especificación de nivel de partículas de <3000 por cm² >0,5 μm.
DI+: guantes que se han lavado tres veces en agua desionizada para un control elevado de la contaminación y una especificación de nivel de partículas de <1200 por cm² >0,5 μm.
DI++: guantes que se han lavado múltiples veces en agua desionizada para un control extremo de la contaminación y una especificación de nivel de partículas de <850 por cm² >0,5 μm.
Todos los guantes estériles de la marca SHIELDskin XTREME™ se han diseñado para cumplir con las normas de calidad exigidas por los operarios que trabajan según las BPF con el fin de reducir el riesgo de contaminación. Todos los guantes estériles SHIELD Scientific de nitrilo y látex para salas blancas se someten a ensayos por lotes para demostrar que poseen un bajo contenido en endotoxinas de <20 UE (unidad de endotoxinas) por par de guantes y un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6 (mediante esterilización por radiación gamma).
Se entrega un Certificado de irradiación (CoI, por sus siglas en inglés) con cada lote de guantes estériles SHIELD Scientific de nitrilo y látex para salas blancas. Un Certificado de conformidad (CoC, por sus siglas en inglés) proporciona datos específicos de cada lote en cuanto a los niveles de partículas y endotoxinas.
DADO QUE EL CONTROL DE LA CONTAMINACIÓN POR ENDOTOXINAS ES VITAL EN ENTORNOS CRÍTICOS, NO ESPERE MÁS PARA ENCARGAR MUESTRAS O SOLICITAR ASESORAMIENTO DE UN REPRESENTANTE COMERCIAL DE SHIELD Scientific.
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